Resistenza agli inibitori CDK4/6: uso della biopsia liquida nella pratica clinica per identificare la presenza di mutazioni di KRAS nel ctDNA e la sovraespressione di CDK9 in esosomi derivati dal plasma
Presentato da:
L. Raimondi, et al.
Department of Medical-surgical Sciences and Biotechnologies, UOC Territorial Oncology - Aprilia (LT) – ASL Latina, University of Roma “Sapienza”, Latina
Malgrado i miglioramenti terapeutici, tutti i pazienti (pz) prima o poi acquisiscono resistenza agli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4/6 (CDK4/6).
La presenza di mutazioni di KRAS è ritenuta essere la causa principale di resistenza in vari tipi di tumore, ma non è stata analizzata in maniera approfondita nel tumore mammario nell’era della terapia palbociclib + fulvestrant (P + F).
In questo studio, utilizzando la metodica della biopsia liquida, si è analizzata la correlazione tra DNA tumorale circolante (ctDNA) KRAS-mutato e sovraespressione di CDK9 con la resistenza a P + F come trattamento di prima linea in pz con tumore mammario metastatico (MBC) positivo per i recettori ormonali/negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HR+/HER2-).
In totale, sono stati raccolti 948 campioni di sangue da 106 pz con MBC HR+/HER2- trattati con P + F come terapia di prima linea per malattia metastatica (dicembre 2017 - marzo 2020).
Per la determinazione dei livelli di KRAS ctDNA è stato utilizzato un sistema di reazione a catena della polimerasi digitale su goccia (ddPCR) Bio-Rad QX200.
L’espressione di CDK4/9 è stata analizzata con kit exoRNeasy.
La presenza di mutazioni di KRAS è stata rilevata nel ctDNA del 54% (57 pz) dei pz prima dell’avvio del trattamento con P + F e ha mostrato un’associazione significativa con lo sviluppo di resistenza, il rischio di recidiva e la prognosi (p <0,001).
Al follow-up a 18 mesi (1-NA), la PFS mediana è risultata pari a 3 mesi (1-6 mesi, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,8-3,6) nei pz con ctDNA KRAS-mutato e sovraespressione di CDK9 rispetto a non ancora raggiunta in caso di livelli non rilevabili di KRAS ctDNA (p <0,001).
È stata dimostrata l’esistenza di un’associazione tra numero circolante di copie/ml di ctDNA KRAS-mutato e carico tumorale, con un numero maggiore di sedi metastatiche correlato a un numero più alto di copie di ctDNA mutato (p <0,0001).
Inoltre, un rapporto linfociti-monociti (LMr) più basso (<5,0) è stato associato a progressione della malattia entro 12 mesi (p <0,001).
Conclusioni e prospettive
Malgrado i limiti dello studio, i risultati ottenuti suggeriscono che la rilevazione dei livelli di KRAS ctDNA, che correlano con la sovraespressione di CDK9, consente di predire l’insorgenza di resistenza al trattamento P + F.
Il monitoraggio dello stato di KRAS con biopsia liquida potrebbe permettere di predire il beneficio conseguibile con il trattamento P + F e di offrire piani di trattamento altamente personalizzati.
Con una selezione attenta del trattamento, si potrebbe ridurre lo spreco di risorse e garantire ai pz la miglior qualità di vita.
Presentato da S.R.D. Johnston, N. Harbeck, R. Hegg, M. Toi, M. Martin, Z. Shao, M. Campone, E.P. Hamilton, J. Sohn, V. Guarneri, J. Cortés, P. Neven, F. Boyle, I. Smith, D. Headley, R. Wei, M. Frenzel, J. Cox, J. O’Shaughnessy, P. Rastogi
Presentato da E.P. Hamilton, J. Cortés, O. Ozyilkan, S. Chen, K. Petrakova, A. Manikhas, G. Jerusalem, R. Hegg8, J. Huober, S.C. Chapman, Z. Yang, Y. Chen, E.L. Johnston, M. Martin
Presentato da C. Cardone, C. Schettino, P. Gargiulo, L. Arenare, S. Bevilacqua, G. Buonfanti, A. del Giudice, A. Gimigliano, M.T. Ribecco, A. Gravina, F. Perrone, M.C. Piccirillo
Presentato da E. Zattarin, C. Fabbroni, F. Ligorio, A. Marra, C. Corti, O. Bernocchi, M. Sirico, D.G. Generali, G. Curigliano, G. Bianchi, G. Capri, L. Rivoltini, F.G.M. De Braud, C. Vernieri
Presentato da F. Nichetti, A. Marra, C.A. Giorgi, G. Randon, S. Scagnoli, C. De Angelis, C. Molinelli, E. Ferraro, D. Trapani, A. Milani, E. Agostinetto, O. Bernocchi, G. Catania, C.G. Rea, D. Basile, L. Gerratana, M. Cinausero, C. Vernieri
Presentato da M. De Laurentiis, L. de la Cruz Merino, L. Hart, A. Bardia, S. Im, J. Sohn, P. Neven, M. Martin, Y. Ji, S. Yang, H. Hu, A. Lteif, D. Tripathy
Presentato da M. Blanco Clemente, B. Núñez García, J. Sánchez Gonzalez, M. Méndez García, C. Alfaro Autor, A.M. Morito Aguilar, G. Visedo Ceballos, R. Aguado Noya, J.R. Castelló Fortet, F. de Borja Caballero, M. López Valcárcel, M.S. Carmona Rodríguez, M. Provencio Pulla, B. Cantos Sánchez de Ibarguen
Presentato da F. Poggio, M. Tagliamento, M. di Maio, V. Martelli, A. De Maria, E. Barisione, M. Grosso, F. Boccardo, P. Pronzato, L. Del Mastro, M. Lambertini
Presentato da A. Welt, M. Thill, E. Stickeler, M. Zahn, A. Nusch, M. Zaiss, U. Neef, S. Fruehauf, R. Buss-Steidle, V. Hagen, M. Chiabudini, L. Kruggel, M. Jänicke, N.W. Marschner, A. Wöckel, N. Harbeck, T. Decker
